Retatrutida
Retatrutida é um agonista triplo (GLP-1, GIP e glucagon) com até 28,7% de perda de peso em Fase 3 (TRIUMPH-4). Dados 2026 mostram redução de HbA1c de até -2,0%.
Retatrutida (LY3437943) é um peptídeo investigacional de 39 aminoácidos desenvolvido pela Eli Lilly que atua simultaneamente sobre três receptores metabólicos: GLP-1, GIP e glucagon.
Essa ativação tripla produziu os maiores resultados de perda de peso já observados em ensaios clínicos de peptídeos incretínicos: 24,2% em 48 semanas na Fase 2 (Jastreboff et al., NEJM 2023) e 28,7% em 68 semanas no TRIUMPH-4 (dados topline de Fase 3).
Ainda não é aprovada pelo FDA nem pela ANVISA. A expectativa é de submissão regulatória entre o 4º trimestre de 2026 e o 1º trimestre de 2027, com aprovação prevista para o fim de 2027 ou início de 2028.
Mecanismo de ação
GLP-1: reduz apetite, aumenta saciedade, retarda o esvaziamento gástrico e estimula a secreção de insulina glicose-dependente.
GIP: potencializa a secreção de insulina em resposta a nutrientes — sinergia bem demonstrada em relação ao agonismo isolado de GLP-1.
Glucagon: aumenta o gasto energético por termogênese, promove oxidação hepática de gordura e contribui para reduções de LDL (~20%) via degradação de PCSK9. É o diferencial da retatrutida em relação à semaglutida (mono) e à tirzepatida (dual).
Perfil de potência receptor: EC50 de 0,0643 nM em GIP, 0,775 nM em GLP-1 e 5,79 nM em glucagon. Farmacocinética compatível com aplicação semanal (meia-vida ≈ 6 dias, steady-state em 4–5 semanas por passo).
Protocolos de dosagem
Não há posologia aprovada. Todos os protocolos abaixo vêm de ensaios clínicos e devem ser conduzidos por profissional habilitado.
Dose inicial: 0,5 mg por semana, subcutânea, para minimizar efeitos gastrointestinais.
Escalonamento conservador: 0,5 mg → 1 mg → 2 mg → 4 mg → 8 mg, aumentando a cada 4 semanas (ou 6–8 semanas se houver intolerância).
Titulação padrão da Fase 3 (TRIUMPH): 2 mg → 4 mg → 6 mg → 8 mg → 10 mg → 12 mg em passos de 4 semanas, atingindo dose máxima em 20 semanas.
Doses de manutenção estudadas: 1 mg (–8,7% de peso em 48 sem), 4 mg (–17,1%), 8 mg, 9 mg (TRIUMPH) e 12 mg (dose máxima, –24,2%).
Aplicação: subcutânea semanal em abdome (evitando o umbigo), coxa ou braço, com rodízio de local. Pode ser feita em qualquer horário, com ou sem alimento — o importante é manter o mesmo dia da semana.
Reconstituição e armazenamento
Pó liofilizado: armazenar a –20 °C para longo prazo, protegido da luz. Estável a 2–8 °C por períodos curtos.
Reconstituição típica para pesquisa: 2 mL de água bacteriostática em frasco de 10 mg = 5 mg/mL (volumes menores por injeção); 10 mL em frasco de 10 mg = 1 mg/mL (cálculo mais simples).
Solução reconstituída: manter refrigerada a 2–8 °C, protegida da luz, e usar em até 28–30 dias. Não congelar.
Linha do tempo de resultados
Semana 24: –17,5% (12 mg), –17,3% (8 mg), –12,9% (4 mg).
Semana 48: –24,2% (12 mg), –22,8% (8 mg), –17,1% (4 mg). A curva de perda de peso ainda não havia atingido platô.
Metas alcançadas em 48 semanas com 12 mg: ≥5% do peso em 100% dos participantes, ≥10% em 93%, ≥15% em 83%, ≥20% em 63%, ≥25% em 48% e ≥30% em 26%.
Evidências clínicas
Fase 2 obesidade (NEJM, 2023): 338 adultos, 24,2% de perda com 12 mg em 48 semanas.
Fase 3 TRIUMPH-4 (topline, dez/2025): 445 pacientes com obesidade e osteoartrite de joelho, 28,7% de perda em 68 semanas com 12 mg; 58% atingiram ≥25% de perda; melhora de 76% na dor WOMAC.
Fase 3 TRANSCEND-T2D-1 (topline, mar/2026): 537 diabéticos, HbA1c –1,7% a –2,0% e 11,5% a 16,8% de perda de peso em 40 semanas.
Substudo MASLD (Nature Medicine, 2024): redução de 82,4% da gordura hepática com 12 mg em 48 semanas; 82–93% dos tratados normalizaram a gordura hepática.
Body composition (Lancet D&E, 2025): perda de massa gorda de até 26,1%, mas com perda de massa magra relevante (~40% do peso perdido) — reforça a importância de proteína (1,6–2,2 g/kg/dia) e treino de força.
Efeitos colaterais e segurança
Gastrointestinais dose-dependentes: náusea (14–45%), diarreia (9–20%), vômito (3–26%), constipação (7–16%), apetite diminuído (13–31%), fadiga (4–12%).
Menos comuns: reações no local da injeção, aumento leve de frequência cardíaca (~6,7 bpm em 12 mg), disestesia/hiperestesia cutânea (20,9% com 12 mg vs 0,7% placebo na Fase 3) e elevações transitórias de lipase.
Raros e sérios: pancreatite aguda (1 caso na Fase 2), reações de hipersensibilidade e distúrbios biliares (colelitíase, colecistite).
A titulação lenta a partir da menor dose é a estratégia mais eficaz para reduzir os eventos GI.
Comparação com outros incretínicos
Semaglutida (Wegovy): apenas GLP-1, ~15,2% de perda em 68 semanas (STEP-1), dose máxima 2,4 mg/semana.
Tirzepatida (Zepbound): GLP-1 + GIP, ~22,5% em 72 semanas (SURMOUNT-1), dose máxima 15 mg/semana.
Retatrutida: GLP-1 + GIP + glucagon, 24,2% (Fase 2) a 28,7% (Fase 3 topline), dose máxima 12 mg/semana. Comparações são cruzadas — ainda não há head-to-head.
Status legal no Brasil
Retatrutida ainda não é aprovada pela ANVISA nem pelo FDA. Nenhuma formulação comercial existe.
Comercialização atual limitada ao mercado de pesquisa (RUO). Qualquer uso humano é experimental e deve ser conduzido sob responsabilidade médica.